在细胞核中，染色体DNA与称作为组蛋白的结构蛋白紧密结合，生物学家们把这种DNA—蛋白质混合物叫做染色质。直到大约20年前，组蛋白都被视作是核“伙伴”，是DNA链环绕的包装物质。而近年来，生物学家们大大增进了对DNA/组蛋白互作支配基因表达机制的理解。

2012年，来自多个研究机构的研究人员研究了来自一些癌症患者的基因组序列由此震动了“染色质世界”，当时他们独立报告称发现在侵袭性儿科脑肿瘤中编码组蛋白H3.3的基因存在突变。这一研究发现是惊人的，因为在此之前研究人员从未将组蛋白突变与人类疾病关联到一起，更不用说一种致命的肿瘤。随着而来世界各地的癌症研究人员竞相报道，发现了一些组蛋白突变有可能促进肿瘤发生的机制。

现在，来自Stowers医学研究所的一篇论文报道称研究人员构建出了第一种动物模型，在果蝇中评估了两种不同的组蛋白H3.3突变的分子效应。由Ali Shilatifard博士领导的这一研究小组将结果发布在8月29日的《科学》（Science）杂志上，强有力地表明了这些突变实际上驱动了癌症，并鉴别出了有可能为癌症治疗靶向的互作伙伴蛋白和信号通路。

由于DNA序列突变使得蛋白质中的一个正常赖氨酸残基（K）被甲硫氨酸(M)所替代，分子生物学家们将这些突变标识为“K-to-M”。在儿科肿瘤中，K-to-M突变发生于组蛋白H3.3的第27位赖氨酸残基(K27)。研究人员认为，小部分损伤蛋白质的存在干扰了称作为PRC2的大型抑制子复合物。通常情况下，PRC2发挥酶作用给组蛋白赖氨酸装饰上一个或多个甲基，通过将相关的DNA压缩为难以接近的线圈由此导致了基因表达沉默。

Shilatifard说：“过去科学家们就知道在某些癌症中如PRC2一类的甲基化酶存在突变。在这里令人惊讶地是发现了一个拷贝的组蛋白H3基因发生突变与癌症相关。H3是PRC2修饰的蛋白之一。为了弄清楚这种情况发生的机制，我们开发出了一种体内模型在一些我们可以研究的系统中探究这一过程。”

研究小组首先构建了一种模拟K27-to-M突变的组蛋白H3.3版本，随后将构造体导入果蝇胚胎组织中，在活体果蝇中生成了这种受损的蛋白。利用识别甲基化赖氨酸的一些抗体，他们发现就和丧失PRC2阻抑蛋白一样，一个拷贝生成的突变蛋白就足以降低正常组蛋白H3.3 K27位点的整体甲基化水平。当研究人员构建出相似的第9位赖氨酸(K9) K-to-M突变体时，他们看到了类似的结果。在体内对H3K27和H3K9突变体进行分析证实了，组蛋白H3.3中的K-to-M突变抑制了关键阻抑蛋白PRC2，不过尚未明确其发生的机制。

论文的共同第一作者Marc Morgan 博士说：“像这样的单氨基酸变化是否会改变组蛋白H3.3与其他蛋白质的互作方式是一个问题。这种突变体有可能要么丢失要么就获得了什么。”为了确定它，该研究小组与Stowers蛋白质组中心合作，利用质谱法比较了与正常组蛋白H3.3和K-to-M突变体的一些因子。

分析结果揭示，突变组蛋白的存在整体上抑制了组蛋白与一些疑似阻抑蛋白的互作。在Morgan说出“Aha!”一词的瞬间，他们检测出了脱甲基酶KDM3B与组蛋白H3K9突变体之间混乱的关联。“这表明这些突变体不适当地将一种脱甲基酶拖到了染色质上，随后清除了周围组蛋白中的一些甲基化标记，”Morgan说。

甲基化标记的丧失使得附近的一些基因得以表达。为了证实这一点，该研究小组利用了一种果蝇染色方法使得实验者能够成像整个组织中一些抑制基因的受影响的状况。就像H3K9突变体表达一样，KDM3脱甲基酶表达使得唾液腺一类的组织中基因表达脱抑制。这支持了下列观点：K-to-M突变招募了一种脱甲基化酶（如KDM3B）使得附近H3.3蛋白K9残基上的染色质脱甲基化，在那里它有可能解开染色质，使得本该沉默的一些基因激活。

这有可能通过多种方式引起了癌症。“一种可能是当存在这种突变时，通常被第9位赖氨酸残基沉默的一些癌基因有可能脱去了抑制，”论文的共同第一作者Hans-Martin Herz博士说。但Herz对解释这些结果持谨慎态度，因为不同于K27突变，K9突变还未报道与癌症相关。

有趣的是，近期其他的研究人员报道在软母细胞瘤中发生了一种不同的K-to-M突变（在组蛋白H3.3的第36位残基）。尽管对于K-to-M突变为一种特殊的癌症所特有的原因尚不清楚，Shilatifard说毫无疑问它们在肿瘤发生中发挥了中心而非旁观者作用。“在其他的癌症中有可能存在一些功能未知的K-to-M突变。我们的研究工作使得我们能够鉴别出与果蝇中染色质信号传导相关的一些作用分子，并将这些研究结果应用于人类细胞。”