环状RNA的前世今生

circRNAs （CircularRNAs，环形RNA分子） 是一类不具有5‘ 末端帽子和3’ 末端poly(A)尾巴、并以共价键形成环形结构的客观存在于生物体内的非编码RNA分子。

1976年Sanger等人在高等植物中发现了致病性的单链环状病毒，这是人类首次发现circRNA。尽管circRNA已经被发现数十年，但在很长一段时间内被认为是错误剪接的副产品。经过30多年的沉寂后，在2013年一鸣惊人，并在随后几年时间里迅速成为基因调控明星分子。

环状RNA可以作为microRNA的“海绵”，与之结合，从而调控microRNA对靶mRNA的抑制作用。这种机制被称为“microRNA海绵效应”，能够通过吸附microRNA来减少其活性，从而间接增加下游基因的表达。例如，环状RNA Cdr1as能够与miR-7结合，调控神经元中神经递质谷氨酸的释放，进而影响神经功能。研究表明，Cdr1as能够结合超过70个miR-7结合位点，从而起到对miR-7的有效吸附，这种强效的吸附功能使Cdr1as在神经系统中起到至关重要的调控作用。

环状RNA能够通过与RNA结合蛋白结合，调节其活性，或者作为蛋白质相互作用的支架。具体来说，某些环状RNA可以通过作为增强子或支架来促进蛋白质之间的相互作用，从而影响信号转导和基因表达调控。例如，研究发现环状RNA circ-Foxo3可以与细胞周期调控蛋白结合，抑制细胞周期的进展，从而对细胞增殖起到负调控作用。此外，circZKSCAN1也被发现通过与RBPs相互作用，抑制肝癌细胞的转移和侵袭能力，表明环状RNA在癌症的发生和进展中具有关键作用。

图2.circRNA调控机制

近日，《分子细胞》（Molecular Cell）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究组与复旦大学杨力研究组合作完成的关于内源环形RNA降解的最新研究成果。该研究解析了生理条件下环形RNA被核酸内切酶DIS3监控降解的新机制，实现了对环形RNA“生老病死”过程中特异调控及分子特征等基础研究的闭环。

• 高通量测序技术：通过RNA-seq、三代测序技术（如Nanopore测序）等方法，能够高效鉴定circRNA的全长序列、可变剪接事件，并进行定量分析。

• 微阵列技术：利用circRNA微阵列可以高通量检测circRNA的表达谱。

• 实时定量PCR（qPCR）：通过设计特异性引物，针对circRNA的反向剪接位点（BSJ）进行定量分析，用于验证和比较不同样本中circRNA的表达水平。

高通量测序技术由于通量高、快速、方便，成为研究环状RNA的主流方法，建库方法如下：

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尽管 circRNA 的研究取得了显著进展，但circRNA 在疾病中的具体作用机制仍需深入研究。未来，circRNA 的研究方向将包括：进一步探索 circRNA 的形成机制和调控网络；揭示 circRNA 在不同疾病中的具体作用机制和调控途径；开发基于 circRNA 的疾病诊断方法和治疗策略；以及探索 circRNA 在生物技术和合成生物学中的应用潜力。通过这些研究，我们将更深入地理解 circRNA 的生物学意义及其在疾病诊断和治疗中的作用。

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